Il lander che ha raggiunto la superficie della 67P/Churyumov-Gerasimenko, dopo 60 ore di lavoro, è entrato in modalità stand by. La batteria principale è scarica, e i pannelli solari non hanno permesso di ricaricarla. Ma la sonda potrà risvegliarsi, forse, in estate.Ha comunque perforato la superficie e sono in corso le analisi sui campioni raccolti
fonte:la Repubblica.it
Googleiani: (Ingegneria, Matematica e Informatica) nasce come blog di informazione tecnologica. All'interno di questo blog è possibile trovare articoli che riguardano molti ambiti scientifici come: matematica, fisica, informatica. Inoltre non manca la parte comica, politica e giornalistica. Googleiani è un BLOG LIBERO. Buona lettura... THINK DIFFERENT
sabato 15 novembre 2014
Camicia con le pin up: lo scienziato di Rosetta viene costretto alle scuse
Ma le scuse per cosa? Per una maglietta considerata dai media internazionali "sessista" solo perché ritraeva bionde pin up. Niente di più. Eppure abbastanza per scatenare l'indignazione mondiale.
Lo scienziato aveva attirato su di sé molte critiche per la camicia sgargiante, con immagini di pin up senza veli, che indossava mercoledì mentre descriveva le fasi dell'atterraggio sulla cometa del lander Philae staccatosi dalla sonda Rosetta. "Ho fatto un grande errore e ho offeso molte persone - ha detto scoppiando in lacrime - sono molto dispiaciuto di questo".
Per la camicia accusata di "sessismo" Il fisico, che aveva anche mostrato un tatuaggio colorato con il disegno di Philae e Rosetta, era stato attaccato anche dal Guardian. Che in un post pubblicato su un suo blog affermava: "L'Esa può far atterrare un robot su una cometa. Ma non riescono ancora a vedere la misoginia che hanno sotto il naso". Un tantino troppo, no?
venerdì 14 novembre 2014
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http://www.sagemath.org/
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NUOVI PROGETTI OPEN SOURCE
SAGE: OPENSOURCE PER IL CALCOLO MATEMATICO
Per chi ancora non lo conoscesse, Sage è un software opensource creato presso laHarvard University dal Dr. William Stein e da un gruppo di suoi collaboratori.
Si tratta di un software non commerciale,dunque gratuito, che permette di verificare passaggio per passaggio un calcolo matematico fino ad ottenerne il risultato. E l'ultima release è stata rilasciata appena 9 giorni fa!
Sage può essere utilizzato per studiare algebra, calcolo statistico, teoria dei numeri, crittografia, computazione numerica, teoria dei grafici, algebra lineare e il livello è assolutamente elevato, come potete anche voi giudicare dagli screen shots.
E' possibile anche utilizzare il software direttamente on-line nella forma di Sage-Notebook e condividere i propri fogli di lavoro con altri utenti,
Si tratta di un programma in continua evoluzione e sta diventando un degno concorrente di altri software più blasonati tra cui Matlab, Maple o Mathematica.
Sage integra funzioni che gli permettono agevolmente di interfacciarsi con Magma, Maple, Mathematica, MATLAB, MuPAD e altre applicazioni come Axiom, GAP, GP/PARI, Macaulay2, Maxima, Octave e Singular.
Grazie all’uso di Python è possibile realizzare algoritmi in grado di integrare le funzioni generate con Sage.
Il software è disponibile per la quasi totalità dei sistemi operativi: Mac OS X, Windows(comprensivo di traccia VMware di emulazione), Linux
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Si tratta di un programma in continua evoluzione e sta diventando un degno concorrente di altri software più blasonati tra cui Matlab, Maple o Mathematica.
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COLLEGANDOSI A QUESTO LINK POTETE RISALIRE A TUTTE LE VARIE SESSIONI DELLE OLIMPIADI DI MATEMATICA http://olimpiadi.dm.unibo.it/area-downloads/
DIMOSTRAZIONE 2014
Per ogni intero positivo n, sia Dn il massimo comune divisore di tutti i numeri della forma
an + (a + 1)n + (a + 2)n al variare di a fra tutti gli interi positivi.
(a) Dimostrare che, per ogni n, Dn `e della forma 3k per qualche intero k 0.
(b) Dimostrare che, per ogni k 0, esiste un intero n tale che Dn = 3k.
Per ogni intero positivo n, sia Dn il massimo comune divisore di tutti i numeri della forma
an + (a + 1)n + (a + 2)n al variare di a fra tutti gli interi positivi.
(a) Dimostrare che, per ogni n, Dn `e della forma 3k per qualche intero k 0.
(b) Dimostrare che, per ogni k 0, esiste un intero n tale che Dn = 3k.
Anche quest'anno si riparteciperà alle olimpiadi di MATEMATICA un solo obiettivo: CESENATICO http://olimpiadi.dm.unibo.it/
Ricerche su Rosetta
Introduzione:
Lo scopo della nostra attuale ricerca è lo sviluppo ed il miglioramento di modelli di interazioni intra ed intermolecolari e di usarli per prevedere e disegnare strutture ed interazioni macromolecolari. Le applicazioni di previsione e progettazione, che possono essere di grandissimo interesse biologico, forniscono anche informazioni precise ed oggettive che migliorano il modello e le conoscenze fondamentali.
Noi usiamo un software chiamato Rosetta per portare avanti calcoli di disegno delle proteine. Al centro di Rosetta ci sono potenti funzioni per calcolare l’energia delle interazioni con e tra macromolecole, e metodi per trovare la struttura a minor energia di una sequenza di aminoacidi (previsione di strutture proteiche) o un complesso proteina-proteina e per trovare la sequenza di aminoacidi a minor energia per una proteina o per un complesso proteina-proteina (disegno di proteine). Riscontri con i risultati delle previsioni sono continuamente adottati per migliorare le potenti funzioni e gli algoritmi di ricerca. Lo sviluppo di un software in grado di trattare queste diverse questioni porta dei considerevoli vantaggi. Per prima cosa, le diverse applicazioni forniscono prove complementari dei fondamentali modelli fisici (la fisica fondamentale/fisica chimica sono ovviamente le stesse in ogni caso); secondo, molti problemi di attuale interesse, come un disegno flessibile di scheletri proteici e il legame tra proteine con la flessibilità dello scheletro, implicano una combinazione di differenti metodi di ottimizzazione.
Progettazione di strutture proteiche:
Negli ultimi anni, abbiamo utilizzato i nostri metodi informatici di disegno proteico per stabilizzare moltissime piccole proteine ricostruendo ogni piccolo residuo della loro sequenza, per ricostruire la conformazione del loro scheletro, per convertire una proteina monomerica in un dimero incrociato, e per termo-stabilizzare un enzima. Una prova ne è la riprogettazione dello schema di ripiegamento della proteina G, una piccola proteina contenente due foglietti-beta separati da un alfa-elica. In circostanze naturali, la prima struttura a forcina è interrotta e la seconda è formato a seconda del passo di ripiegamento. In una variante riprogettata nella quale la prima forcina è significativamente stabilizzata e la seconda destabilizzata, l’ordine degli eventi è inverso: la prima forcina è formata e la seconda è interrotta nel ripiegamento. L’abilità nel riprogettare razionalmente i passaggi del ripiegamento delle proteine mostra quanto le nostre conoscenze nella determinazione dei ripiegamenti siano avanzate considerevolmente.
Lo scopo della nostra attuale ricerca è lo sviluppo ed il miglioramento di modelli di interazioni intra ed intermolecolari e di usarli per prevedere e disegnare strutture ed interazioni macromolecolari. Le applicazioni di previsione e progettazione, che possono essere di grandissimo interesse biologico, forniscono anche informazioni precise ed oggettive che migliorano il modello e le conoscenze fondamentali.
Noi usiamo un software chiamato Rosetta per portare avanti calcoli di disegno delle proteine. Al centro di Rosetta ci sono potenti funzioni per calcolare l’energia delle interazioni con e tra macromolecole, e metodi per trovare la struttura a minor energia di una sequenza di aminoacidi (previsione di strutture proteiche) o un complesso proteina-proteina e per trovare la sequenza di aminoacidi a minor energia per una proteina o per un complesso proteina-proteina (disegno di proteine). Riscontri con i risultati delle previsioni sono continuamente adottati per migliorare le potenti funzioni e gli algoritmi di ricerca. Lo sviluppo di un software in grado di trattare queste diverse questioni porta dei considerevoli vantaggi. Per prima cosa, le diverse applicazioni forniscono prove complementari dei fondamentali modelli fisici (la fisica fondamentale/fisica chimica sono ovviamente le stesse in ogni caso); secondo, molti problemi di attuale interesse, come un disegno flessibile di scheletri proteici e il legame tra proteine con la flessibilità dello scheletro, implicano una combinazione di differenti metodi di ottimizzazione.
Progettazione di strutture proteiche:
Negli ultimi anni, abbiamo utilizzato i nostri metodi informatici di disegno proteico per stabilizzare moltissime piccole proteine ricostruendo ogni piccolo residuo della loro sequenza, per ricostruire la conformazione del loro scheletro, per convertire una proteina monomerica in un dimero incrociato, e per termo-stabilizzare un enzima. Una prova ne è la riprogettazione dello schema di ripiegamento della proteina G, una piccola proteina contenente due foglietti-beta separati da un alfa-elica. In circostanze naturali, la prima struttura a forcina è interrotta e la seconda è formato a seconda del passo di ripiegamento. In una variante riprogettata nella quale la prima forcina è significativamente stabilizzata e la seconda destabilizzata, l’ordine degli eventi è inverso: la prima forcina è formata e la seconda è interrotta nel ripiegamento. L’abilità nel riprogettare razionalmente i passaggi del ripiegamento delle proteine mostra quanto le nostre conoscenze nella determinazione dei ripiegamenti siano avanzate considerevolmente.
(Figura1: Progettazione di interazioni proteiche e proteina-proteina con un’accuratezza ad alta risoluzione. Comparazione di un modello progettato e di una struttura cristallina (sinistra) di interfacce di nuove endonucleasi progettate con nuove specificità di taglio del DNA, e a destra proteina TOP7 riprogettata.)
Particolarmente eccitante è la recente creazione di nuove proteine con strutture 3D scelte arbitrariamente. Abbiamo sviluppato una strategia computazionale generale per creare queste strutture proteiche che incorporano una completa flessibilità dello scheletro nell’ottimizzazione di sequenze basate su rotameri. Questo è portato a termine integrando una previsione di strutture proteiche ab initio, un raffinamento energetico a livello atomico e la progettazione della sequenza in Rosetta. La procedura è utilizzata per progettare una proteina a 93 residui chiamata TOP7 con una nuova sequenza e topologia. TOP7 fu scoperta essere monomerica e ripiegata e la sua struttura cristallina ai raggi x è sorprendentemente simile (RMSD = 1.2 Å; vedi pannello a destra della figura 1) al modello progettato. La progettazione di nuove proteine globulari ripiegate e la forte corrispondenza delle strutture cristalline ai modelli progettati hanno ampie implicazioni nella previsione delle strutture proteiche ed aprono le porte all’esplorazione della vastissima regione dell’universo delle proteine che non è stato ancora osservata in natura.
Progettazione di interazioni proteina-proteina:
Per estendere questi metodi alle interazioni tra proteine ed in particolare per riprogettare interazioni specifiche, abbiamo scelto il complesso ad alta affinità tra colicina E7 DNasi e la sua affine proteina immuno inibitoria come modello di sistema. Abbiamo usato il modello fisico descritto sopra e una modificazione della nostra strategia computazionale di progettazione basata sulla ricerca di rotameri per generare nuove coppie di proteine inibitorie della DNasi progettate per interagire fortemente con altre ma non con le proteine naturali. I complessi proteici progettati hanno affinità subnanomolari, sono funzionali e specifici in vivo ed hanno più di un ordine di grandezza di differenze di affinità tra coppie affini e non affini in vitro. Questo approccio potrebbe essere applicabile alla progettazione di coppie di proteine interagenti con nuove specificità per delineare e riprogettare le reti di interazioni proteiche nelle cellule viventi.
In collaborazione con il gruppo di ricerca di Barry Stoddard e Ray Monnat (Centro di ricerca sul cancro “Fred Hutchinson”), abbiamo generato una endonucleasi artificiale altamente specifica fondendo i domini delle endonucleasi I-Dmol e I-Crel attraverso ottimizzazioni computazionali di una interfaccia dominio-dominio tra queste proteine normalmente non interagenti. L’enzima risultante, E-Drel (progettato I-Dmol/l-Crel), lega un lungo sito target di DNA con affinità nanomolari, spaccandolo precisamente ad un tasso equivalente ai suoi naturali progenitori. Stiamo attualmente provando a generare nuove endonucleasi estendendo i nostri metodi di progettazione alle interfacce proteina-acido nucleico per riprogettare l’interfaccia proteina-DNA.
In entrambi questi sistemi è possibile determinare la struttura cristallina ai raggi x del complesso progettato. Come nel caso di TOP7, le strutture reali sono molto simili ai modelli progettati (Figura 1, pannello sinistra), che confermano l’accuratezza del nostro approccio di modellamento ad alta risoluzione.
Previsione di strutture proteiche:
Il quadro del ripiegamento delle proteine che motiva il nostro approccio alla previsione di strutture proteiche ab initio è che le interazioni locali dipendenti dalla sequenza influenzano segmenti della catena creando distinti gruppi di strutture locali e che le interazioni non locali selezionano le strutture terziarie a minor energia tra le molte conformazioni compatibili con quelle influenze locali. Nell’implementazione della strategia suggerita da questo quadro, usiamo vari modelli per trattare le interazioni locali e non locali. Piuttosto che provare un modello fisico per la relazione sequenza-struttura, esaminiamo un database proteico e prendiamo la distribuzione delle strutture locali di segmenti a corta sequenza (meno di 10 residui in lunghezza) tra le strutture tridimensionali conosciute come un’approssimazione delle strutture campionate da peptidi isolati con sequenze corrispondenti.
Le interazioni non locali primarie considerate sono le interazioni idrofobiche ed elettrostatiche, i legami idrogeno e l'ingombro sterico. Le strutture che sono simultaneamente coerenti con le strutture delle sequenze locali e con le interazioni non locali sono generate usando appaiamenti simulati per minimizzare l’energia di interazioni non locali definite dalla distribuzione delle strutture locali.
Progettazione di interazioni proteina-proteina:
Per estendere questi metodi alle interazioni tra proteine ed in particolare per riprogettare interazioni specifiche, abbiamo scelto il complesso ad alta affinità tra colicina E7 DNasi e la sua affine proteina immuno inibitoria come modello di sistema. Abbiamo usato il modello fisico descritto sopra e una modificazione della nostra strategia computazionale di progettazione basata sulla ricerca di rotameri per generare nuove coppie di proteine inibitorie della DNasi progettate per interagire fortemente con altre ma non con le proteine naturali. I complessi proteici progettati hanno affinità subnanomolari, sono funzionali e specifici in vivo ed hanno più di un ordine di grandezza di differenze di affinità tra coppie affini e non affini in vitro. Questo approccio potrebbe essere applicabile alla progettazione di coppie di proteine interagenti con nuove specificità per delineare e riprogettare le reti di interazioni proteiche nelle cellule viventi.
In collaborazione con il gruppo di ricerca di Barry Stoddard e Ray Monnat (Centro di ricerca sul cancro “Fred Hutchinson”), abbiamo generato una endonucleasi artificiale altamente specifica fondendo i domini delle endonucleasi I-Dmol e I-Crel attraverso ottimizzazioni computazionali di una interfaccia dominio-dominio tra queste proteine normalmente non interagenti. L’enzima risultante, E-Drel (progettato I-Dmol/l-Crel), lega un lungo sito target di DNA con affinità nanomolari, spaccandolo precisamente ad un tasso equivalente ai suoi naturali progenitori. Stiamo attualmente provando a generare nuove endonucleasi estendendo i nostri metodi di progettazione alle interfacce proteina-acido nucleico per riprogettare l’interfaccia proteina-DNA.
In entrambi questi sistemi è possibile determinare la struttura cristallina ai raggi x del complesso progettato. Come nel caso di TOP7, le strutture reali sono molto simili ai modelli progettati (Figura 1, pannello sinistra), che confermano l’accuratezza del nostro approccio di modellamento ad alta risoluzione.
Previsione di strutture proteiche:
Il quadro del ripiegamento delle proteine che motiva il nostro approccio alla previsione di strutture proteiche ab initio è che le interazioni locali dipendenti dalla sequenza influenzano segmenti della catena creando distinti gruppi di strutture locali e che le interazioni non locali selezionano le strutture terziarie a minor energia tra le molte conformazioni compatibili con quelle influenze locali. Nell’implementazione della strategia suggerita da questo quadro, usiamo vari modelli per trattare le interazioni locali e non locali. Piuttosto che provare un modello fisico per la relazione sequenza-struttura, esaminiamo un database proteico e prendiamo la distribuzione delle strutture locali di segmenti a corta sequenza (meno di 10 residui in lunghezza) tra le strutture tridimensionali conosciute come un’approssimazione delle strutture campionate da peptidi isolati con sequenze corrispondenti.
Le interazioni non locali primarie considerate sono le interazioni idrofobiche ed elettrostatiche, i legami idrogeno e l'ingombro sterico. Le strutture che sono simultaneamente coerenti con le strutture delle sequenze locali e con le interazioni non locali sono generate usando appaiamenti simulati per minimizzare l’energia di interazioni non locali definite dalla distribuzione delle strutture locali.
(Figura 2: Predizione di strutture proteiche dal CASP3 e CASP4)
A: Sinistra, struttura cristallina del fattore di trascrizione MarA legato al DNA; destra, il nostro miglior modello inviato in CASP3. Nonostante molti dettagli errati, il ripiegamento è predetto con sufficiente accuratezza da permettere intuizioni riguardo alla modalità di legame al DNA.
B: Sinistra, struttura cristallina della batteriocina AS-48; in mezzo, il nostro miglior modello inviato in CASP4; destra, una proteina strutturalmente e funzionalmente relazionata (NK-lysin) identificata usando questo modello in una ricerca basata sulla struttura nel database Protein Data Bank (PDB). Le similitudini strutturali e funzionali non sono riconoscibili usando il metodo di comparazione della sequenza (la somiglianza tra le due sequenze è solo del 5%).
C: Sinistra, struttura cristallina del secondo dominio del MutS; in mezzo, il nostro miglior modello inviato per questo dominio in CASP4; destra, proteina strutturalmente relazionata (Ruv C) con la relativa funzione riconosciuta usando il modello in una ricerca basata sulla struttura nel database PDB. Le somiglianze non erano state riconosciute usando la comparazione della sequenza o il metodo di riconoscimento del ripiegamento.
A: Sinistra, struttura cristallina del fattore di trascrizione MarA legato al DNA; destra, il nostro miglior modello inviato in CASP3. Nonostante molti dettagli errati, il ripiegamento è predetto con sufficiente accuratezza da permettere intuizioni riguardo alla modalità di legame al DNA.
B: Sinistra, struttura cristallina della batteriocina AS-48; in mezzo, il nostro miglior modello inviato in CASP4; destra, una proteina strutturalmente e funzionalmente relazionata (NK-lysin) identificata usando questo modello in una ricerca basata sulla struttura nel database Protein Data Bank (PDB). Le similitudini strutturali e funzionali non sono riconoscibili usando il metodo di comparazione della sequenza (la somiglianza tra le due sequenze è solo del 5%).
C: Sinistra, struttura cristallina del secondo dominio del MutS; in mezzo, il nostro miglior modello inviato per questo dominio in CASP4; destra, proteina strutturalmente relazionata (Ruv C) con la relativa funzione riconosciuta usando il modello in una ricerca basata sulla struttura nel database PDB. Le somiglianze non erano state riconosciute usando la comparazione della sequenza o il metodo di riconoscimento del ripiegamento.
Rosetta è stato testato nei test biennali del CASP (valutazione critica di predizioni strutturali) nei quali gli scienziati sono stati messi alla prova nel fare predizioni “cieche” delle strutture adottate da sequenze proteiche le cui strutture erano già state determinate, ma non ancora pubblicate. Sin dal CASP3 del 1998, Rosetta è stato il miglior metodo per la previsione ab initio, come riportato anche da ispettori indipendenti. Negli esperimenti di CASP4, per esempio, Rosetta fu testato su 21 proteine. La predizione per queste proteine, le quali erano prive di somiglianze di sequenza con qualsiasi proteina della quale fosse già stata predetta la struttura, fu di una consistenza e di una accuratezza senza precedenti. Altre eccellenti predizioni furono fatte in CASP5 e CASP6. Incoraggiati da questi promettenti risultati, abbiamo generato modelli per tutte le grandi famiglie di proteine di meno di 150 aminoacidi di lunghezza.
(Figura 3: La prima predizione cieca ab initio con risoluzione a livello atomico della struttura T281 in CASP6. Il metodo del raffinamento ad alta risoluzione descritto nel testo ha prodotto un modello 1.5-Å RMSD dalla struttura cristallina (riquadro a sinistra), con aspetti della conformazione nativa della catena laterale (riquadro a destra).
Un punto importante del CASP6 fu la prima previsione cieca che usò il nostro metodo di raffinamento ad alta risoluzione per raggiungere una precisione prossima all’alta risoluzione. La relativamente corta sequenza (76 residui) permise di applicare il nostro metodo di raffinamento atomico non solo alla sequenza originaria ma anche alle sequenze di molti omologhi. Il centro del gruppo di minor energia di strutture risultò essere notevolmente vicino alla struttura originale. Il protocollo di raffinamento ad alta risoluzione ha fatto abbassare l’RMSD da 2.2Å a 1.5Å e le catene laterali sono disposte in modo simile a quello nativo nel centro proteico.
Abbiamo esteso la strategia di previsione delle strutture ab initio al problema dell’uso di dati sperimentali limitati per generare modelli di proteine. Adottando cambiamenti chimici, informazioni NOE e più recentemente coppie di informazioni dipolari nella procedura di generazione strutturale di Rosetta, siamo in grado di generare modelli molto più accurati della sola previsione strutturale ab initio o di quando venivano usati gli stessi dati limitati trovati grazie al convenzionale metodo di generazione strutturale di risonanza nucleare magnetica (NMR). Un eccitante recente sviluppo è che la procedura di Rosetta può anche avere il vantaggio di dati NMR non assegnati e quindi raggirare il difficoltoso e tedioso passo dell’assegnamento dello spettro NMR.
Il metodo di Rosetta per la previsione di strutture ab initio, il metodo di determinazione strutturale NMR basato su Rosetta ed un nuovo metodo per la comparazione di modelli che usano l’approccio di Rosetta per modellare le parti delle strutture (principalmente lunghi "cappi") che non possono essere accuratamente modellati basandosi su un esempio di struttura omologa sono stati tutti inseriti in un server pubblico chiamato Robetta. Questo server, che ha un costante arretrato di utenti nel mondo, è uno dei migliori server completamente automatici di predizione strutturale nei test di CASP5 e CASP6.
Previsione di interazioni proteina-proteina:
Per vari anni abbiamo lavorato al raffinamento delle strutture proteiche, un ambizioso problema a causa dell’ampio grado di libertà. Ci siamo interessati del legame proteina-proteina perché, con l’approssimazione che le due proteine non subiscano significativi cambiamenti conformazionali durante la loro interazione, lo spazio da cercare - i 6 gradi di libertà della parte rigida in aggiunta ai gradi di libertà della catena laterale - è molto minore. Benchè sia importante di per sè, questo problema è un buon trampolino di lancio per il più difficile problema di raffinamento strutturale.
Abbiamo sviluppato un nuovo metodo per predire i complessi proteina-proteina partendo dalle coordinate dei componenti monomerici separati. Questo metodo impiega una ricerca Monte Carlo a bassa risoluzione seguita da ottimizzazioni simultanee dello spostamento della catena principale e della conformazione delle catene laterali con una procedura di minimizzazione Monte Carlo e modelli fisici utilizzati nei nostri lavori di previsione strutturale ad alta risoluzione. L’ottimizzazione simultanea del grado di libertà delle catene laterali e della parte rigida è in contrasto con molti altri attuali approcci, i cui modelli di interazione proteina-proteina sono trattati come un problema di forma della parte rigida, con le catene laterali tenute fisse. Abbiamo recentemente migliorato il metodo (Rosetta Dock) sviluppando un algoritmo che permette un efficiente campionamento delle conformazioni delle catene laterali senza rotameri durante il legame.
Abbiamo esteso la strategia di previsione delle strutture ab initio al problema dell’uso di dati sperimentali limitati per generare modelli di proteine. Adottando cambiamenti chimici, informazioni NOE e più recentemente coppie di informazioni dipolari nella procedura di generazione strutturale di Rosetta, siamo in grado di generare modelli molto più accurati della sola previsione strutturale ab initio o di quando venivano usati gli stessi dati limitati trovati grazie al convenzionale metodo di generazione strutturale di risonanza nucleare magnetica (NMR). Un eccitante recente sviluppo è che la procedura di Rosetta può anche avere il vantaggio di dati NMR non assegnati e quindi raggirare il difficoltoso e tedioso passo dell’assegnamento dello spettro NMR.
Il metodo di Rosetta per la previsione di strutture ab initio, il metodo di determinazione strutturale NMR basato su Rosetta ed un nuovo metodo per la comparazione di modelli che usano l’approccio di Rosetta per modellare le parti delle strutture (principalmente lunghi "cappi") che non possono essere accuratamente modellati basandosi su un esempio di struttura omologa sono stati tutti inseriti in un server pubblico chiamato Robetta. Questo server, che ha un costante arretrato di utenti nel mondo, è uno dei migliori server completamente automatici di predizione strutturale nei test di CASP5 e CASP6.
Previsione di interazioni proteina-proteina:
Per vari anni abbiamo lavorato al raffinamento delle strutture proteiche, un ambizioso problema a causa dell’ampio grado di libertà. Ci siamo interessati del legame proteina-proteina perché, con l’approssimazione che le due proteine non subiscano significativi cambiamenti conformazionali durante la loro interazione, lo spazio da cercare - i 6 gradi di libertà della parte rigida in aggiunta ai gradi di libertà della catena laterale - è molto minore. Benchè sia importante di per sè, questo problema è un buon trampolino di lancio per il più difficile problema di raffinamento strutturale.
Abbiamo sviluppato un nuovo metodo per predire i complessi proteina-proteina partendo dalle coordinate dei componenti monomerici separati. Questo metodo impiega una ricerca Monte Carlo a bassa risoluzione seguita da ottimizzazioni simultanee dello spostamento della catena principale e della conformazione delle catene laterali con una procedura di minimizzazione Monte Carlo e modelli fisici utilizzati nei nostri lavori di previsione strutturale ad alta risoluzione. L’ottimizzazione simultanea del grado di libertà delle catene laterali e della parte rigida è in contrasto con molti altri attuali approcci, i cui modelli di interazione proteina-proteina sono trattati come un problema di forma della parte rigida, con le catene laterali tenute fisse. Abbiamo recentemente migliorato il metodo (Rosetta Dock) sviluppando un algoritmo che permette un efficiente campionamento delle conformazioni delle catene laterali senza rotameri durante il legame.
(Figura 4: Risultato del legame proteina-proteina di CAPRI (valutazione critica delle interazioni predette). Sovrapposizione di strutture proteiche complesse; previste (blu) e ai raggi x (rosso ed arancione). Verde, un residuo laterale per cui è stato correttamente predetto il cambiamento conformazionale in seguito alla formazione del complesso. Quadro in alto, l’intero complesso. Quadro in basso, dettagli dell’interfaccia. In aggiunta all’orientamento della parte rigida, le conformazioni di molte delle catene laterali sono state predette correttamente.
La Potenza di RosettaDock è stata sottolineata in una recente sfida cieca di ripiegamento proteina-proteina (CAPRI) tenutasi nel dicembre 2004. In CAPRI agli scienziati sono state fornite le strutture di due proteine che formano un complesso e sono stati sfidati a predire la struttura del complesso. Le previsioni di RosettaDock dei campioni senza significativi cambiamenti conformazionali nella catena principale furono impressionanti, come mostrato in Figura 4. Non solo l’orientamento della parte rigida delle due strutture era previsto quasi alla perfezione, ma anche pressoché tutte le interfacce delle catene laterali erano modellate molto accuratamente. Questi modelli corretti spiccano chiaramente come i più a bassa energia rispetto a tutti gli altri modelli generati; ciò suggerisce che il potenziale della funzione è ragionevolmente accurato.
Questi promettenti risultati indicano che presto questo metodo potrà essere utile per generare modelli di importanti complessi biologici partendo dalle strutture di componenti isolati e più generalmente che questa previsione ad alta definizione di strutture e interazioni è giunta all’arrivo. Un chiaro obiettivo del nostro lavoro di predizione strutturale dei monomeri è di avvicinare il livello di accuratezza di questi modelli.
Miglioramento dei modelli fisici:
Il nostro attuale approccio per migliorare le funzioni energetiche implica una combinazione di calcoli di chimica quantistica su semplici composti modello, approcci tradizionali di meccanica molecolare ed analisi strutturale di proteine. Abbiamo usato tale approccio per sviluppare e migliorare il potenziale del legame idrogeno. Un risultato particolarmente rilevante è che la dipendenza dall’orientamento del legame idrogeno nei calcoli di chimica quantistica su dimeri di formamide è considerevolmente simile a quanto visto nei legami idrogeno tra residui laterali nelle strutture proteiche, ma differente da quello nei campi di forza nell’attuale meccanica molecolare, i quali trascurano il carattere covalente del legame idrogeno. Riscontri dai calcoli di previsione e disegno hanno fornito continuo impeto e consigli per migliorare la funzione energetica; per esempio, inadeguatezze nel nostro trattamento di interazioni proteina-proteina hanno condotto al recente sviluppo di un modello basato su rotameri per i legami idrogeno mediati dall’acqua.
Piani per il futuro:
I nostri metodi di predizione e progettazione hanno raggiunto il punto nel quale possono essere applicati ad importanti problemi biologici. Particolarmente incoraggianti dopo anni di lavoro sul modellamento ad alta risoluzione sono le previsioni a risoluzione quasi atomica delle strutture dei complessi in CAPRI (Figura 4), le previsioni a 1.5-Å in CASP6 (Figura 3) e lo stretto accordo di TOP7 (Figura 1, destra) ed i modelli disegnati di interfacce proteina-proteina con le strutture cristalline ai raggi x (Figura 1, sinistra). Questi risultati suggeriscono che il modellamento ad alta risoluzione inizia a funzionare.
Nei prossimi anni, miriamo a migliorare ed estendere i nostri metodi. Siamo particolarmente focalizzati nel migliorare l’accuratezza della previsione di strutture ad alta risoluzione (che sarà richiesta se i modelli saranno generalmente utili). Per fare questo, lavoreremo nel migliorare i modelli fisici fondamentali ed il metodo di campionamento. Stiamo anche sviluppando metodi per prevedere e ridisegnare interazioni specifiche proteina-DNA ed estendere il nostro metodo di disegno delle proteine al disegno di enzimi in grado di catalizzare reazioni chimiche non catalizzate dalle proteine naturali esistenti.
Questi promettenti risultati indicano che presto questo metodo potrà essere utile per generare modelli di importanti complessi biologici partendo dalle strutture di componenti isolati e più generalmente che questa previsione ad alta definizione di strutture e interazioni è giunta all’arrivo. Un chiaro obiettivo del nostro lavoro di predizione strutturale dei monomeri è di avvicinare il livello di accuratezza di questi modelli.
Miglioramento dei modelli fisici:
Il nostro attuale approccio per migliorare le funzioni energetiche implica una combinazione di calcoli di chimica quantistica su semplici composti modello, approcci tradizionali di meccanica molecolare ed analisi strutturale di proteine. Abbiamo usato tale approccio per sviluppare e migliorare il potenziale del legame idrogeno. Un risultato particolarmente rilevante è che la dipendenza dall’orientamento del legame idrogeno nei calcoli di chimica quantistica su dimeri di formamide è considerevolmente simile a quanto visto nei legami idrogeno tra residui laterali nelle strutture proteiche, ma differente da quello nei campi di forza nell’attuale meccanica molecolare, i quali trascurano il carattere covalente del legame idrogeno. Riscontri dai calcoli di previsione e disegno hanno fornito continuo impeto e consigli per migliorare la funzione energetica; per esempio, inadeguatezze nel nostro trattamento di interazioni proteina-proteina hanno condotto al recente sviluppo di un modello basato su rotameri per i legami idrogeno mediati dall’acqua.
Piani per il futuro:
I nostri metodi di predizione e progettazione hanno raggiunto il punto nel quale possono essere applicati ad importanti problemi biologici. Particolarmente incoraggianti dopo anni di lavoro sul modellamento ad alta risoluzione sono le previsioni a risoluzione quasi atomica delle strutture dei complessi in CAPRI (Figura 4), le previsioni a 1.5-Å in CASP6 (Figura 3) e lo stretto accordo di TOP7 (Figura 1, destra) ed i modelli disegnati di interfacce proteina-proteina con le strutture cristalline ai raggi x (Figura 1, sinistra). Questi risultati suggeriscono che il modellamento ad alta risoluzione inizia a funzionare.
Nei prossimi anni, miriamo a migliorare ed estendere i nostri metodi. Siamo particolarmente focalizzati nel migliorare l’accuratezza della previsione di strutture ad alta risoluzione (che sarà richiesta se i modelli saranno generalmente utili). Per fare questo, lavoreremo nel migliorare i modelli fisici fondamentali ed il metodo di campionamento. Stiamo anche sviluppando metodi per prevedere e ridisegnare interazioni specifiche proteina-DNA ed estendere il nostro metodo di disegno delle proteine al disegno di enzimi in grado di catalizzare reazioni chimiche non catalizzate dalle proteine naturali esistenti.
Programmazione in Chttp://blacklight.gotdns.org/guidac.pdf
Qui di seguito verranno elencate brevemente alcune delle caratteristiche del C che definiscono il linguaggio stesso e che hanno contribuito alla popolarita' che ha raggiunto come linguaggio di programmazione:
- dimensioni ridotte
- utilizzo frequente di chiamate a funzioni
- loose typing (a differenza del Pascal)
- linguaggio strutturato
- programmazione a basso livello facilmente disponibile
- implementazione dei puntatori (ampio uso di puntatori per memoria, vettori, strutture e funzioni)
- ha strutture di alto livello
- puo' maneggiare attivita' di basso livello
- produce programmi efficienti
- puo' essere compilato su un'ampia gamma di computers
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domenica 9 novembre 2014
Come farsi assumere da Google
Rispondendo a una serie di rompicapo e test, dalle lame dei frullatori alle clessidre: e parecchi numeri
27 dicembre 201140
Secondo molti analisti e società di ricerca, Google è uno dei posti migliori al mondo dove lavorare. I suoi impiegati lavorano in strutture accoglienti e confortevoli e in cambio del loro duro lavoro ricevono numerosi benefit e servizi, compresa la possibilità di dedicare parte del loro tempo in azienda per portare avanti propri progetti e iniziative personali. Come spiega William Poundstone sul Wall Street Journal, si stima che ogni anno Google riceva almeno un milione di richieste da persone che vogliono lavorare per la società. In media solo una domanda di impiego su 130 va a buon fine. Per farsi un’idea: ad Harvard, una delle università più esclusive al mondo, la media è di una domanda accettata ogni 13.
Il processo di selezione di Google è in molti casi rigido e prevede colloqui impegnativi, con domande tese a capire quanto i candidati siano creativi e in grado di pensare fuori dagli schemi. Una delle classiche domande suona più o meno così:
Vieni ridotto alla grandezza di una moneta da cinque centesimi e vieni gettato in un frullatore. La tua massa è stata ridotta, quindi la densità è quella tua solita. Le lame inizieranno a muoversi dopo 60 secondi. Che cosa fai?
Dopo aver formulato la domanda, l’esaminatore si trincera dietro il suo laptop in attesa di una risposta. L’ipotetico candidato risponde che cercherebbe le monetine che ha in tasca, per poi lanciarle nel meccanismo del frullatore per bloccarlo. L’idea sembra buona, ma l’esaminatore fa notare che ha un grande difetto di fondo: nei frullatori il blocco delle lame è sigillato e isolato dal meccanismo del motore, altrimenti i liquidi frullati ci finirebbero dentro. Il candidato prova allora a dare qualche altra risposta, ma l’esaminatore non sembra molto convinto e alla fine lo congeda con il classico: le faremo sapere.
Poundstone spiega di aver raccolto negli ultimi anni decine di domande formulate dagli esaminatori ai colloqui di lavoro per Google. Quella del frullatore è una domanda ricorrente e nel corso del tempo alcuni candidati hanno anche cercato di ribellarsi, criticando il sistema usato dalla società per selezionare chi potrà lavorare o meno nei suoi uffici. Il fatto è che Google non è necessariamente sempre alla ricerca delle persone in assoluto più intelligenti o con migliori capacità. Google cerca i candidati più adatti per Google.
È più difficile di quanto possa sembrare. E il problema che deve affrontare Google interessa con sfumature diverse centinaia di altre società, non necessariamente della Silicon Valley. A causa della crisi economica, le opportunità di lavoro si sono ridotte negli Stati Uniti e le imprese sono diventate molto più selettive ai colloqui di lavoro: non si possono permettere grandi errori e vogliono essere certe di assumere la persona che meglio si adatta alla posizione lavorativa disponibile. Sui forum online candidati che non ce l’hanno fatta e che hanno provato presso diverse società pubblicano le domande, i quiz e le strane richieste ricevute nel corso dei colloqui. Società come Johnson&Johnson, la compagnia telefonica AT&T e Bank of America propongono quesiti come:
Se tu fossi un supereroe, quale vorresti essere?
Quale colore rappresenta meglio la tua personalità?
Che animale sei?
Quelli di Goldman Sachs chiedono ai loro candidati qual è il valore in Borsa della società, a Morgan Stanley chiedono di raccontare un articolo interessante letto sul Financial Times e JP Morgan Chase chiede il valore del pi greco, badando a quanti numeri dopo la virgola è in grado di ricordare il candidato. Altre società hanno domande più dirette come: quanto ti ritieni strambo in una scala da 1 a 10?
Le domande strane e inattese non sono necessariamente il modo migliore per capire le attitudini di un candidato, così come per diversi analisti i colloqui non sono uno strumento efficace per trovare il miglior candidato. Fino a ora non sono state elaborate alternative promettenti e non ci sono nemmeno metodi di valutazione “standard”: ogni società usa un proprio metodo o si affida a esperti che hanno già elaborato dei loro sistemi. Google ha messo a punto un proprio sistema che combina insieme diverse metodologie per i colloqui: la valutazione delle capacità sulla base delle esperienze e delle conoscenze acquisite, la capacità di eseguire determinati compiti (scrivere del codice informatico, per esempio) e l’inventiva in situazioni impreviste.
Per la domanda del frullatore, per esempio, non esiste una risposta unica. Le due risposte più utilizzate sono: mi sdraio al di sotto delle lame oppure cerco di stare su un lato del bicchiere del frullatore, lontano dalle lame. Queste risposte si basano sul fatto che una moneta da cinque cent è sottile e che ci sia quindi spazio a sufficienza sotto o affianco le lame. Chi è più pratico con la fisica aggiunge spesso una terza risposta: mi arrampico al di sopra delle lame e mi metto sopra l’asse di rotazione e poi mi tengo forte.
Sono tutte e tre risposte plausibili in riferimento a una simile domanda, ma gli esaminatori di solito attribuiscono un punteggio molto basso a chi risponde così. La risposta migliore infatti è: salto fuori dal bicchiere del frullatore prima che si metta in moto. La chiave della risposta sta nella parola “densità” usata nel formulare la domanda, che conferma che in un contesto di sostanziale sospensione della realtà fattori come la massa e il volume continuano a valere, così come le leggi della fisica.
In breve, se tu venissi ridotto a un decimo della tua attuale altezza, i tuoi muscoli sarebbero potenti un centesimo, ma peseresti anche un millesimo di quanto pesi nella realtà. A parità di condizioni, le piccole creature hanno “più forza” nel sollevare i loro corpi vincendo la gravità. Se tu fossi ridotto alle dimensioni di una monetina, avresti una forza tale da compiere un balzo come Superman, uscendo dal frullatore. Pensate a quello che fanno le pulci.
Una risposta simile viene presa molto più in considerazione, ma quelli di Google non sono comunque sempre alla ricerca di persone che abbiano un’idea precisa. In molti casi la risposta migliore, che aiuta anche a prendere un po’ di tempo, è un interlocutorio: dipende. Implica che ci siano più risposte plausibili e piace agli esaminatori, che spesso sono alla ricerca di qualcuno da assumere senza sapere quale ruolo gli verrà affidato, o persone che facendo carriera potrebbero rapidamente finire a fare altro. A volte le domande che partono da questo assunto mettono ancora più in difficoltà i candidati:
Progetta un piano di evacuazione per San Francisco.
Usa un linguaggio di programmazione per descrivere un pollo.
Qual è la più bella equazione che tu abbia mai visto?
Nessuna di queste domande ha una risposta sicuramente corretta e questo mette in crisi i candidati, lasciandoli con molte più incertezze. Inoltre, altre società hanno iniziato a utilizzarle, ma senza usare i criteri e le competenze di Google, che fa colloqui basati su simili richieste ormai da anni. Con un po’ di concentrazione e di pensiero laterale le domande non sono comunque insormontabili, come dimostra Poundstone proponendo cinque richieste tipiche dei colloqui presso Google. Le soluzioni sono nella prossima pagina.
1. Qual è il numero successivo nella sequenza: 3, 9, 20, 12, 90, 103, … ?
2. Ti trovi in un’auto con un palloncino gonfiato a elio e legato con un filo al pavimento. I finestrini sono chiusi. Quando acceleri, che cosa succede al palloncino? Si muove avanti, indietro o resta com’è?
3. Usando solamente una clessidra da quattro minuti e una clessidra da sette minuti, misura esattamente nove minuti senza che l’intero processo richieda più di nove minuti.
4. Un libro ha N pagine, numerate nel modo classico, da 1 a N. La quantità complessiva di cifre usate per numerare le pagine è 1.095. Quante pagine ha il libro?
5. Un uomo guida fino a un albergo e perde tutti i suoi averi. Che è successo?
Quirinale, Delrio: dopo Napolitano "ci deve essere una convergenza di tutti"
Partite le grandi manovre per successione a Colle. Ma il sottosegretario avverte: "Non usiamo il capo dello Stato per pressioni su forze politiche. Patto del Nazareno non c'entra". E sul premier: "Renzi vuole governare, non andare al voto"
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